14.02.2020
Старение
Краткий словарь:
Аутофагия - естественный регулируемым клеточный механизм, который разбирает ненужные или дисфункциональные компоненты.
Различают три типа аутофагии — микроаутофагию, макроаутофагию и шапероновую аутофагию.
При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран просто захватываются лизосомой.
Таким путём клетка может переваривать белки при нехватке энергии или строительного материала
(например, при голодании).
При макроаутофагии участок цитоплазмы (часто содержащий какие-либо органоиды) окружается мембранным компартментом,
похожим на цистерну эндоплазматической сети.
С ее помощью клетка может избавляться от «отслуживших свой срок» органоидов (митохондрий, рибосом и др.).
Третий тип аутофагии — шапероновая. При этом способе происходит направленный транспорт частично денатурировавших
белков из цитоплазмы сквозь мембрану лизосомы в её полость, где они перевариваются.
Этот тип аутофагии, описанный только для млекопитающих, индуцируется стрессом
(например, при том-же голодании или физических нагрузках).
Апопто́з - регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого
клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной.
Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами
либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.
Морфологически регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1—3 часа.
Одной из основных функций апоптоза является уничтожение дефектных
(повреждённых, мутантных, инфицированных) клеток.
В многоклеточных организмах апоптоз к тому же задействован в процессах дифференциации и морфогенеза,
в поддержании клеточного гомеостаза, в обеспечении важных аспектов развития и функционирования иммунной системы.
Ингибитор - общее название веществ, подавляющих или задерживающих течение физиологических
и физико-химических (главным образом ферментативных) процессов.
Митогены — пептиды или небольшие белки, индуцирующие клеточное деление (митоз).
Существует два различных типа деления клетки: вегетативное деление, при котором каждая дочерняя клетка
генетически идентична родительской клетке (митоз),
и репродуктивное клеточное деление, при котором количество хромосом в дочерней клетке
снижается вдвое для производства гаметы (мейоз).
Митогенезом называют вступление клетки в процесс деления, как правило, под действием митогена.
Плейотропи́я — явление множественного действия гена.
Выражается в способности одного гена влиять на несколько фенотипических признаков.
Пролиферация — разрастание ткани организма путём размножения клеток делением.
Свободные радикалы — частицы, содержащие один или несколько неспаренных электронов.
Свободные радикалы бывают твёрдыми, жидкими и газообразными веществами и могут существовать от очень короткого
(доли секунды) до очень длинного времени (до нескольких лет).
Радикалы могут быть не только нейтральными, но и ионными (ион-радикалы),
а также иметь более одного неспаренного электрона (как, например, у бирадикалов).
Свободные радикалы обладают парамагнитными свойствами и являются очень реакционноспособными частицами.
Теломе́ры — концевые участки хромосом.
В каждом цикле деления теломеры клетки укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать
копию ДНК с самого конца.
Дэвид Джемс, профессор биогеронтологии, рассказывает о современном состояни науки геронтологии:
Старение - одна из главных медицинских проблем.
На протяжении многих лет существовала доминирующая гипотеза о природе старения.
Она направляла эксперименты и формулировала гипотезы в этой области.
Она состоит в том, что живые организмы - это сложные системы, и как другие сложные системы
в неживом мире, например механизмы, они со временем изнашиваются.
Если посмотреть на человека, когда он стареет, то все выглядит именно так.
С развитием молекулярной биологии появилась тенденция искать окончательные ответы
на наши вопросы на молекулярном уровне.
Возникло представление о том, что старение - это результат износа на уровне молекулярных процессов,
т.е. молекулярные повреждения.
Есть много теорий о том, как молекулярные повреждения вызывают старение, и большинство их обьединяет
идея о том, что это произвольные повреждения, произвольный износ молекул.
Это привело к тому, что мы начали смотреть, что может вызывать накапливающиеся с возрастом повреждения
и какова их природа.
Доказательство того, что старение - это процесс накопления повреждений, появились давно.
Если вы посмотрите на белки и ДНК, на липиды лабораторных животных или людей,
вы увидите накопление повреждений: повреждения ДНК, оксидация белков и т.д.
На протяжении нескольких десятилетий одна идея была особенно популярна - это идея о том,
что мы живем в окисляющей среде и это основной двигатель старения.
Согласно этой идее, тело просто не может не начать накапливать окислительные повреждения,
и именно они вызывают различные повреждения, связанные со старением.
Эту теорию активно проверяли на протяжении 20 лет, в 1990-х и 2000-х.
И все верили в эту теорию, особенно в то, что если установить защиту против окислительных повреждений
и повреждений свободными радикалами, то можно защититься от старения.
В магазинах стали продавать пищевые добавки-антиоксиданты.
В 2000-х эту теорию досконально проверяли на животных моделях:
червях-нематодах C.elegants, мухах и мышах.
Им добавляли анти-оксиданты или меняли гены так, чтобы усилить их внутренне сопротивление
окислительным повреждениям и дать им дополнительную возможность нейтрализовать окислители в клетках.
Результаты исследований очевидно противоречили теории. Теория просто неверна.
К понятию повреждения как первичной причины по-прежнему есть большой интерес.
Но от окислительной теории повреждений практически отказались.
Вопрос о том, как мы вообще можем определить причины старения, остается открытым.
Можем ли мы определить в какой-то форме фундаментальные причины старения ?
Вопрос о причинах старения отчасти похож на вопрос о причинах болезней, которые вообще
не связаны со старением, обычных болезней, которые встречаются у молодых людей.
Задавая вопрос - что же вызывает обычные болезни ? Можно ответить, что причины разные,
но их можно разбить на классы. Многие болезни вызваны инфекционными патогенами:
бактериями, вирусами и т.д. Есть наследственные болезни: генетические заболевания,
врожденные заболевания. Есть болезни, вызванные механическими повреждениями.
Число этих общих категорий ограничено, и оно дает нам общее понимание природы болезней.
То же самое нужно сделать и для старения: нужно выделить опреденнные фундаментальные
базовые причины, и уже их комбинация даст нам понимание старения.
Недавно появилась теория которая стала альтернативной и дополнением к теории старения
как цепочки повреждений. Она возникла в последнее десятилетие и основана на старой идее
одного эволюционного биолога , американца Джорджа Уильямса.
Он предложил теорию эволюционной генетики, согласно которой старение определенным образом
контролируется нашими генами: оно появляется не под воздействием внешних факторов,
а в результате работы генов, т.е. внутренних факторов.
Возможно, у нас есть гены, которые несут пользу в молодости, но действия тех же генов
в более взрослом возрасте могут вызвать патологии.
Естественному отбору намного важнее , что с вами произойдет в молодости.
Эволюционная приспособленность - это вопрос о том, сможете ли вы дожить до репродуктивного возраста
и оставить потомство. После того как вы успешно произвели потомство, сила естественного отбора снижается.
Если у вас появляется новый ген, который увеличивает вашу приспособленность, когда вы молоды,
и дает вам возможность оставить больше потомства, но тот же ген будет наносить вред позднее в жизни,
естественный отбор может оставить этот ген, даже если он вызывает старение.
У этой теории есть одно ограничение. Ее иногда называют антагонистической плейотропией -
от понятия плейотропия, когда изменения в гене оказывают множество эффектов.
Антагонистическая плейотропия значит, что у одного и того же изменения гена есть и положительные,
и негативные эффекты: со старением положительные эффекты видны раньше, негативные - позже.
Со временем оказалось, что с антагонистической плейотропией есть проблема:
она не обьясняет на механистическом уровне процессы, происходящие в клетке, это абстрактная идея.
И в 2000-х годах русский биолог Михаил Благосклонный, работающий в США, нашел способ обьединить
недавние открытия в области биологии старения и антагонистическую плейотропию и создал новую теорию.
Ее иногда называют теория гиперфункционирования. По этой теории антагонистическая плейотропия
может наблюдаться в генах, затагивающих целые программы клеточной дифференцации и изменений.
Это могут быть программы развития, программы деления, программы регенерации тканей, заживления,
ремоделирования и т.д. Акивация этих программ в поздний период жизни может обьяснить многие патологии.
Она очень хорошо обьясняет происхождение связанных со старением заболеваний на C.elegants.
В широком смысле эта теория говорит, что причина старения - наши собственные гены.
Оно происходит не потому, что наши гены дефектны, и не потому, что они плохо работают
или появляются мутации. Хорошие гены в результате продолжительного действия в поздний период жизни
создают патологии пожилого возраста. Эта теория хорошо обьясняет, почему появляются заболевания,
связанные именно со старением.
Взято с ютуба
Вот что рассказывает о биологии старения Александр Панчин, популяризатор биологии с канала SciOne:
Голые землекопы - это грызуны, ближайшие родственники мышей и крыс, в отличие от последних, которые
живут 2-3 года, живут по 30 лет. Другой пример долгоживущего организма - гидра. Это такой кишечнополостной
организм, которые размножаются в том числе почкованием. Если такую гидру поместить в аквариум
с оптимальными для их жизни условиями, можно наблюдать, как они погибают. Они не бессмертны,
иногда они умирают, но вероятность их смерти от возраста практически не зависит.
Почему в процессе эволюции не все организмы стали долгоживущими ?
Землекоп стал долго жить потому, что обитает под землей, защищен от естественных врагов,
и те мутации, которые позволяли ему жить дольше, закреплялись именно по этой причине.
Дольше живут крупные организмы, т.е. те, которых сложно сьесть.
Дольше живут птицы, поскольку могут улететь от хищников.
С какими проблемами сталкивается долгоживущий организм ? Прежде всего с онкологическими заболеваниями.
Рак - заболевание в значительной степени старческое.
Животные, которые живут долго, как-то научились бороться с раком. Когда мы начинаем изучать геномы
таких животных, мы находим новые интересные механизмы для защиты от онкологии.
Рак - это когда клетки начинают некотролируемо делиться. У голых землекопов присутствует дополнительный
молекулярный механизм, который позволяет клеткам почувствовать, что их стало слишком много в некотором
месте, что их плотность увеличилась, и это запускает процесс, подавляющий рост клетки.
У человека тоже есть такой механизм, но у землекопа он как бы продублирован.
Слоны - это крупные организмы, у них очень много клеток, т.е. клетки обязаны много делиться, а когда
клетки делятся, в них накапливаются мутации. Но слоны болеют раком не чаще, чем люди или те же землекопы.
У них есть вторая копия важного гена, мутации в котором часто приводят к онкологическим заболеваниям.
Они кодируют белок, который отслеживает, нет ли в клетке чрезмерных повреждений ДНК, и если есть,
то тогда клетка берет и убивает себя. У людей этот ген P53 часто ломается, мутации накапливаются
и появляется рак. У слонов этот ген продублирован, и клетки слона более чувствительны к повреждениям,
и если их например облучить, то они более охотно убивают себя.
Вообще, деление клеток - это полезный процесс, который позволяет им избавляться от других
внутриклеточных повреждений. Когда клетка делится, то все такие повреждения, все неправильные белки,
испорченные органеллы как бы разбавляются по обьему, и оказывается, что каждая из дочерних клеток
содержит меньше повреждений. Но существует механизм, который препятствует клеткам чрезмерно активно
делиться. Молекула ДНК устроена таким образом, что при каждом увоении ДНК ее кончики укорачиваются.
Для того, чтобы это укорачивание не затронуло важные гены, расположенные на хромосомах,
на концах хромосом есть специальные буферные участки, которые называются теломеры, вот они-то и
укорачиваются. Теломера укорачивается, и способность клеток к делению понижается.
В некоторых клетках есть специальный фермент, который называется теломераза, который умеет
эти кончики хромосом достраивать. Обычно этот фермент активен в так называемых стволовых клетках.
Есть еще один способ, с помощью которого клетки могут избавляться от накопленных в них повреждений.
Этот механизм называется аутофагия. Клетка прячет свои повреждения в специальные мембранные пузырьки,
туда впрыскиваются ферменты, которые все это переваривают. Но клетки не используют этот механизм
на полную мощность. Есть специальный белок, который называется TOR, он блокирует клетку от удаления
этого мусора. Это эволюционный механизм сформировался в нас очень давно, когда мог наступить любой
дефицит, голод или что-то еще. Сейчас люди с этим не сталкиваются, и этот механизм работает против нас.
Этот механизм способствует накоплению клеточного мусора, что называется, про запас.
И если воздействовать на этот белок TOR, то можно увеличивать продолжительность жизни.
Есть вещества, которые подавляют активность белка TOR, и блокировка по перевариванию клеточного мусора
разблокируется. Примером такого ингибитора TOR выступает кофеин.
TOR носит свое название не просто так, он перводится как target of rapamycin или мишень рапамицина.
Рапамицин - это вещество, которое являтся ингибитором TOR-а, он очень дорогой, и он является
иммуносупрессантом, т.е. он подавляет работу иммунной системы. Его используют, чтобы снизить
вероятность отторжения тканей или органов. Сегодня пытаются разрабатывать другие вещества,
воздействующие на TOR, это перспективная область исследований.
И есть еще один способ, который не требует каких бы то ни было веществ - это голодание.
Голодание тоже может увеличивать аутофагию, т.е. способствует тому, что клетки начинают избавляться
от мусора. Голодание связано с белком под названием DAF-16. У человека похожий белок называется
FOXO3A, у гидры он называется FOXO. Этот белок является фактором транскрипции.
В ответ на некоторый сигнал такой белок связывается с ДНК и влияет на работу большого количества генов.
Он активируется тогда, когда клетка не чувствует еду. Эти гены запускают разные механизмы, защищающие
клетку от всяких повреждений, в том числе от повреждений ДНК. И это позволяет клеткам лучше выживать.
Среди людей оказались мутанты, у которых изменен ген FOXO3A, и среди таких людей оказалось
больше долгожителей.
Взято с ютуба
Полина Лосева рассказала о том, как стареют голые землекопы:
Голые землекопы (Heterocephalus glaber) живут примерно в 10 раз дольше, чем их дальние родственники — мыши и крысы.
В то время как мыши в стандартных лабораторных условиях доживают в лучшем случае до 3 лет,
землекопы могут прожить больше 30. Также есть подозрения, что они практически не взрослеют.
Многие из признаков, характерных лишь для новорожденных мышат, можно наблюдать у землекопов в течение всей
или почти всей жизни. Это и отсутствие покрова, и небольшие (по сравнению с другими землекопами) размеры,
и половая незрелость (землекопы созревают довольно поздно), а также работа некоторых ферментов,
непостоянная температура тела и активное образование новых нейронов в головном мозге.
Вместе эти признаки позволяют говорить о неотении, то есть замедлении развития,
при котором организм большую часть жизни является по сути «ребенком»,
но функционирует как взрослый. Наконец, известно, что землекопы не стареют в привычном нам смысле этого слова.
По крайней мере, они крайне редко умирают от «старческих» болезней — рака,
сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенерации.
Но значит ли это, что механизмы старения у них полностью отключены?
Авторы обсуждаемой статьи в журнале PNAS проверили, можно ли обнаружить у голых землекопов хотя бы
отдельные элементы старения.
Однозначного определения старой клетки до сих пор не существует.
Клеточная старость (Cellular senescence) — это физиологическое состояние,
находясь в котором клетка не делится, не дифференцируется и изменяет свой обмен веществ.
На данный момент есть два способа обнаружить старые клетки.
Причины старения клеток тоже до сих пор неоднозначны.
Можно выделить как минимум четыре независимых механизма:
1) Репликативное старение (replicative senescence). При каждом делении клетки у нее неизбежно
укорачиваются теломеры — концевые участки хромосом.
Сами по себе они не несут генетической информации, а служат, скорее, балластом,
защищающим «содержательную» часть хромосомы.
Но чем короче теломера, тем выше опасность потерять генетическую информацию.
Поэтому, когда теломера достигает определенной длины, клеточный цикл останавливается и деление больше не запускается.
2) Стресс-индуцированное старение (SIPS, stress-induced premature senescence).
В процессе клеточного дыхания в митохондриях образуются молекулы с недостающим или лишним электроном —
свободные радикалы. Это закономерный процесс, который клетка обычно регулирует с помощью антиоксидантов —
веществ, нейтрализующих радикалы. Но изредка им удается вырваться из митохондрии в цитоплазму или даже попасть
в ядро клетки, где они повреждают макромолекулы, в том числе белки и ДНК.
Чем старше клетка, тем больше в ней копится таких повреждений.
При этом вступают в игру белки репарации (починки) ДНК.
Когда сигналов об ошибках в ДНК становится достаточно много,
белки репарации останавливают клеточный цикл.
В этом заключается свободнорадикальная теория старения.
Под действием стрессовых факторов (голодание, излучение, токсины) количество радикалов растет,
развивается окислительный стресс. Если он достаточно сильный, то клетка может состариться преждевременно.
3) Онкоген-индуцированное старение (oncogene-induced senescence).
Есть мнение, что старение клетки — не только побочный эффект накапливающихся повреждений, но и защитный механизм.
Когда обычная клетка превращается в раковую, на начальных этапах процесс еще можно остановить.
Как только начинают активно работать гены, связанные с опухолями (например, ras),
параллельно запускается программа старения. И если нет мутации в генах, останавливающих клеточный цикл,
то это спасает организм от новой опухоли. Поэтому в клетках можно вызвать преждевременное старение,
активировав в них ras или другие онкогены
4) Запрограммированное старение (developmental senescence).
На некоторых этапах эмбрионального развития часть клеточной массы отмирает
(например, для образования полостей или перестройки ткани).
При этом «обреченные» клетки перестают делиться и запускают программу старения.
Этот процесс не зависит ни от длины теломер, ни от уровня стресса.
Полагают, что он эволюционно предшествовал стресс-индуцированному старению
До недавнего времени было известно только, что голые землекопы не подвержены репликативному старению.
Как и у других маленьких грызунов, в их клетках работает теломераза — фермент, достраивающий теломеры.
У человека теломераза активна только в эмбриональных и стволовых клетках, в зрелых клетках ее ген выключен.
Однако и здесь землекопы отличились. Секвенирование их генома показало, что в генах,
кодирующих их теломеразу и связанные с ней белки, есть существенные отличия от аналогичных генов других грызунов.
Это позволяет предположить, что теломераза землекопов подверглась действию отбора и сейчас, вероятно,
работает эффективнее, чем у их далеких родственников.
Что же касается других механизмов клеточного старения, о них ничего известно не было.
Можно только предположить, что землекопы реже сталкиваются с окислительным стрессом,
так как живут в узких подземных ходах и меньше подвержены действию кислорода и солнечного света
(первый способствует накоплению радикалов в клетке, а второй содержит ультрафиолетовые лучи, повреждающие ДНК).
Авторы обсуждаемой статьи тщательно проверили голых землекопов на наличие сохранившихся механизмов старения.
Первое, что их интересовало, — запрограммированное старение, как более древний механизм.
Чтобы его обнаружить, они окрашивали новорожденных голых землекопов и гистологические препараты их органов
на β-галактозидазу. Ее удалось обнаружить не только в областях, характерных для мышей, — костном мозге и черепе,
— но также в коже и волосяных фолликулах. Авторы полагают, что этот факт может объяснить,
как землекопам удалось избавиться от волосяного покрова — с помощью стареющих и неделящихся клеток в фолликулах.
Следующим на очереди было стресс-индуцированное старение.
Авторы статьи выбрали в качестве стрессового фактора гамма-излучение.
Оказалось, что ДНК повреждается в равной степени и у землекопов, и у мышей.
Это значит, что они отличаются не степенью устойчивости к стрессовому воздействию, а реакцией на него.
И те, и другие запускают программу старения, но клетки землекопов, в отличие от клеток мышей,
не переходят к программируемой гибели.
Наконец, авторы статьи проанализировали, как экспрессия генов в культурах клеток изменяется при стресс-индуцированном старении.
Вот что стало понятно в результате:
1) Во всех клеточных культурах изменяется экспрессия сразу многих генов. Однако у мыши различия между эмбриональными и взрослыми фибробластами сильнее, чем у землекопа. Это согласуется с представлением о том, что землекопы практически не «взрослеют».
2) Во всех культурах активировались гены SASP. Это можно считать вторым подтверждением того, что старение клеток у голых землекопов возможно.
3) Набор процессов, запускаемых и подавляемых при стрессе, у мыши и землекопа различается. В отличие от мышиных клеток, клетки землекопа не входят в апоптоз, как уже отмечалось выше. Также в них подавлена работа генов, отвечающих за синтез клеточных белков, но гораздо активнее работают гены, связанные с ответом на стресс (расщепление веществ, антиоксиданты и т. д.).
4) Наконец, самый удивительный результат заключается в следующем: в то время как количество генов, изменивших экспрессию в ответ на излучение, у землекопов было меньше, чем у мышей, количество процессов, изменивших свою активность, оказалось больше. Вероятно, это означает, что процесс старения у землекопов более четко организован — достаточно запустить меньше генов, чтобы регулировать больше процессов.
Взято отсюда
Любые размышления о старении неизбежно заканчиваются метафизическими спекуляциями.
Какие бы его аспекты мы ни изучали, все равно хочется понять, зачем оно нужно или хотя бы — почему происходит.
Как ни удивительно, с первым вопросом разобраться проще.
Можно представить себе старение как способ очистить популяцию от особей, вышедших из репродуктивного периода.
Можно предположить, что быстрая смена поколений позволяет виду быстрее эволюционировать.
Или просто заключить, что нет никаких биологических соображений, которые оправдывали бы вечную жизнь организмов.
Вопрос «почему» вызывает гораздо больше споров.
В первую очередь потому, что мы знаем на него слишком много ответов.
В старении обвиняют всех подряд — и свободные радикалы, и мутации, и неправильную работу генов,
и избыточное метилирование ДНК, и миграцию ретротранспозонов, и истощение иммунной системы.
И чем дальше, тем слабее надежда найти среди этих преступников зачинщика.
В то же время кажется, что члены этой банды не могут действовать независимо,
где-то должен существовать их вдохновитель.
Иными словами, хочется отсечь лишние сущности и определить конкретную первопричину старения.
В попытках объяснить все одним махом возникла теория запрограммированного старения: дело не в том,
что в организме что-то ломается, а в том, что некоторая программа запрещает чинить поломки.
Одним из главных аргументов этой теории стало существование долгоживущих животных,
а классическим примером — голый землекоп. Раз они стареют медленнее, чем мы, утверждают авторы теории,
а поломки у них копятся с той же скоростью, что и у нас, значит, они сумели как-то эту программу отключить.
Но время идет, а вывести ее на чистую воду пока не удается.
Зато появилось другое интересное наблюдение: многие механизмы (гены, белки и пути передачи сигнала),
активные в стареющем организме, так же активны и в молодом.
Это позволило профессору онкологии Михаилу Благосклонному сформулировать теорию квази-программы:
не существует отдельной программы, приводящей к старению; оно вызвано работой тех же механизмов,
которые поддерживают молодой организм на плаву.
И, в отличие от своих предшественников, Благосклонный предъявил список подозреваемых
и выдвинул против них конкретные обвинения.
Чем отличается молодой организм от старого? Первый — производит ресурс (работу, массу тела, потомство),
второй — охраняет накопленное за долгую жизнь. Поэтому обмен веществ на разных жизненных этапах должен различаться.
Задача молодого существа — потребить максимальное количество энергии, построить дом, посадить дерево,
вырастить сына, а остаток еды запасти на голодные времена.
После окончания роста и репродукции такой интенсивный обмен веществ совершенно не нужен и даже вреден —
пенсионеру вполне достаточно жить в маленьком домике и возделывать свой сад.
Но в нашем организме нет переключателя, который сигнализировал бы клеткам о том, что молодость закончилась
и пришло время умерить пыл и укротить обмен веществ.
Поэтому колесо мельницы продолжает крутиться, но приносит уже больше вреда, чем пользы.
В списке подозреваемых Благосклонного три имени. Все трое — белки, сигнальные молекулы,
которые стимулируют внутриклеточный обмен веществ в ответ на поступление энергии.
Первый из троицы самый известный, имя ему инсулин.
Основная его функция — заставлять клетки захватывать глюкозу из внеклеточной среды,
то есть увеличивать потребление энергии. Кроме того, он усиливает выработку целого ряда гормонов,
связанных с ростом и развитием, и отложение жировых запасов.
Второй, очевидно связанный с первым, — гормон роста. Подтверждением его важной роли в старении
служит синдром Ларона — форма карликовости, вызванная мутацией в рецепторе гормона роста.
Люди с синдромом Ларона не дорастают до положенных размеров, зато у них реже развиваются заболевания,
сопровождающие старение (например, рак и диабет).
И, наконец, третий, самый загадочный, — mTOR. Это белок, о котором заговорили в связи с пользой голодания.
Он поддерживает процессы расщепления глюкозы и синтеза белка, но блокирует аутофагию —
переваривание пришедших в негодность белков и органелл.
При голодании возникает дефицит энергии, mTOR перестает работать,
запускается аутофагия и клетка обновляет свое содержимое и «рабочие инструменты».
С этим, по всей видимости, связано то, что ограничение потребления калорий продлевает жизнь самым разным организмам.
Демоническая троица чует еду издалека и отдает клеткам суровые приказы: поглощай, запасай, строй!
Но то, что хорошо в молодости, приводит к противоположным эффектам в старшем возрасте.
Еще один принцип, сформулированный Благосклонным, получил название теории гиперфункции:
если клетку стимулировать дольше положенного (например, когда она уже потеряла способность делиться),
она преждевременно стареет.
Представьте себе, что вы поздно вечером собираетесь домой в ожидании заслуженных часов на диване.
Но вместо того, чтобы отпустить вас с работы, вам продолжают подкидывать задач.
Неудивительно, что рано или поздно вы сломаетесь, начнете выполнять работу плохо и приносить вред окружающим.
Эту теорию можно применить к целым тканям и физиологическим процессам.
В начале жизни перед организмом человека стоят самые разные задачи.
Например, повысить давление (у новорожденного артериальное давление примерно в два раза ниже, чем у взрослого),
научиться сворачивать кровь (все разбитые коленки еще впереди) и регулярно перестраивать кости
(разрушая для этого старую ткань). Потом ребенок вырастает, организм со всеми задачами справляется,
и нет бы остановиться на достигнутом — но клетки с упорством, достойным лучшего применения,
продолжают следовать изначальной программе. Итогом становятся повышенное давление
(и вместе с ним множество сердечно-сосудистых заболеваний),
чрезмерная свертываемость крови (привет, тромбоз) и остеопороз (планомерное разрушение костей).
Принцип гиперфункции находит подтверждение не только в заболеваниях человека.
Группа британских ученых, работающих с C. elegans, с помощью него объясняет самые распространенные причины
старения и смерти круглых червей. Так, нематоды часто погибают от опухоли матки.
Причина, утверждают ученые, в следующем. Яйцеклетки червей оплодотворяются в матке с помощью спермы,
которая хранится в специальном кармане. Когда сперма заканчивается, яйцеклетки, оказавшись в матке,
начинают делиться, как если бы они были оплодотворены. Но результатом становится не зародыш, а огромная опухоль.
Другой пример — смерть в результате атрофии кишечника, клетки которого заполняются жировыми каплями.
Этот процесс является ничем иным, как несвоевременным накоплением желтка (и регулируется теми же генами);
но то, что хорошо для нематоды — будущей матери, смертельно для нематоды-пенсионерки.
Казалось бы, виновники найдены. Но вопросы на этом не заканчиваются.
Как же так вышло, что в нашем организме (как и в организме круглого червя, да и многих других животных)
не нашлось заветной кнопки, которая бы вовремя отключала губительные процессы?
Объяснение этого прискорбного факта нашлось в теории антагонистического плеойтропизма,
сформулированной еще 60 лет назад.
Суть ее в том, что один и тот же механизм: ген, белок или целый биологический процесс —
может иметь несколько функций (плейотропизм), но их влияние на организм может оказаться противоположным.
Это та самая палка о двух концах: одной стороной помогает, другой — убивает.
В случае демонической троицы — инсулина, гормона роста и белка mTOR —
противоположные эффекты разнесены во времени: молодому организму все с ним происходящее только на руку,
а страдать он начинает лишь потом, выйдя на репродуктивную пенсию.
Но естественный отбор поддерживает только те механизмы, которые позволяют эффективнее расти и размножаться.
Чем лучше работают эти механизмы в начале жизни, тем сильнее они бьют по жизнеспособности организма потом.
Таким образом можно рассматривать дряхлую старость как плату за бурную молодость.
Примеров антагонистического плейотропизма у человека известно множество,
даже если не принимать во внимание демоническую троицу.
Так, белок р53, широко известный как блокатор рака, мешает полноценно делиться и обновляться стволовым клеткам.
Поэтому люди, у которых он функционирует хорошо, редко болеют раком, но быстро стареют биологически.
А те, кому досталась хуже работающая версия белка, болеют раком чаще, но если выживают, то живут долго.
Похожая история и с белком ароЕ: он улучшает когнитивные функции и повышает плодовитость в молодости,
с одной стороны, но повышает риск развития болезни Альцгеймера в старости — с другой.
Если теперь взглянуть на изначальную проблему с новыми знаниями, она обретает новый философский смысл.
С точки зрения теории квази-программы старение есть не просто неотъемлемая часть жизни,
но неизбежное следствие молодости. Без нашего ведома организм пытается остаться вечно молодым,
пока мы об этом мечтаем. И именно эти попытки оборачиваются старением клеток и развитием возрастных заболеваний.
Зато теперь мы можем предположить, где искать если не главную кнопку, выключающую неуместную программу, то,
по крайней мере, несколько ключевых рычагов. Своевременная блокировка демонической троицы —
инсулина, гормона роста и mTOR — по мнению многих ученых, может если не отменить старение,
то хотя бы его замедлить. Именно поэтому сейчас так активно исследуют целебный эффект
голодания и его медикаментозных аналогов.
Многие свои свойства mTOR проявляет, находясь в составе комплекса mTORC1.
Когда питательных веществ достаточно (верхняя часть схемы) и инсулин,
а также факторы роста вырабатываются в повышенном количестве,
mTORC1 стимулирует синтез клеточных компонентов (прежде всего белков и жиров), рост клеток иих деление.
В это же самое время комплекс mTORC1 подавляет аутофагию — разрушение поврежденных митохондрий
(энергетических «фабрик» клеток) и различных молекул.
Когда пищевые ресурсы исчерпаны (нижняя часть схемы), mTORC1 «утихомиривается»,
и клетки сосредоточиваются на репарации поврежденных структур, а не нарепликации.
Тем временем процесс аутофагии усиливается, что обеспечивает клетку ставшими дефицитными строительными материалами,
необходимыми для репарации:
Несколько лет назад ученый-онколог Михаил Благосклонный (Mikhail V. Blagosklonny),
выходец из России, работающий сегодня в Онкологическом институте в Буффало, штат Нью-Йорк,
предложил другое объяснение «магического» действия низкокалорийной диеты: по его мнению,
умеренность в пище влияет на неблагоприятные эффекты факторов роста, которые проявляются в старости
и тесно связаны с TOR‑системой. Активно содействуя росту и развитию, последняя становится движущей силой
процессов старения после того, как организм утрачивает способность к репродукции.
Она стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках артерий
(предпосылка к развитию атеросклероза), способствует аккумуляции жиров (благоприятные условия для возникновения
воспалительных процессов), развитию инсулинорезистентности, мультипликации остеокластов
(уменьшение прочности костной ткани), росту опухолей.
Кроме того, подавляя аутофагию, TOR‑система создает условия, благоприятные для накопления склонных
к агрегации белков инефункциональных митохондрий.
Все это сопровождается лавинообразным нарастанием концентрации свободных радикалов,
вносящих повреждения в ДНК, нарушением энергетического обмена и накоплением в нейронах
не поддающихся расщеплению белков (что повышает риск развития болезни Альцгеймера и других
нейродегенеративных расстройств). TOR-система запускает также процессы клеточного старения
и уменьшает регенеративные способности организма
TOR-центрическая "квази-программа" старения
Существует ли истинная программа старения? По мнению нашего соотечественника
Михаила Благосклонного (Mikhail V. Blagosklonny, Professor of Oncology, the Department of Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY),
старение не запрограммировано, это лишь "квази-программа": бесполезное продолжение программы развития,
которая не выключается после ее выполнения и поэтому становится гиперфункциональной и разрушающей,
вызывая болезни и старение .
Старение как гиперфункциональное состояние клеток
В отличие от общепринятого взгляда на старение, как постепенное накопление нарушений и ослабление клеточных
и системных функций, Благосклонный считает, что старение организма и возраст-зависимые болезни начинаются
с гиперфункций клетки (например, агрегация тромбоцитов, усиление роста клеток и повышение уровня питательных
веществ в крови).
Старение сопровождается высокой метаболической активностью и морфологическим увеличением клеток,
устойчивостью их к апоптозу, гипертрофией и выделением митогенов.
У человека классические возрастные изменения включают накопление жира,
повышение кровяного давления, содержания глюкозы и липопротеинов,
функций тромбоцитов, клеточной гиперплазии и гипертрофии
(проявляющихся в доброкачественных опухолях, атеросклерозе, гипертонии, тромбозах).
Даже остеопороз не является проявлением ослабленных функций костной ткани.
Напротив, он возникает вследствие гиперфункции остеокластов.
Трудно найти старческую болезнь, вызванную первичной потерей пролиферации или снижением функции тканей
("wear and tear"). Успешная трансплантация печени от доноров старше 80 лет указывает на то,
что печень не стареет. С возрастом не снижается продукция клеток крови и самообновление эпителиальных клеток.
Например, старые люди и животные не умирают от анемии или тромбоцитопении.
Неизвестно возрастных болезней, вызванных прекращением клеточных делений.
При старении не снижается содержание питательных веществ и гормонов (наоборот,
ограничение калорийности пищи и ингибирование сигнальных путей гормонов роста увеличивает продолжительность жизни).
Функциональные нарушения в пожилом возрасте, по теории М. Благосклонного, являются вторичными,
а гиперфункции - первичными причинами возрастных заболеваний.
Например, инфаркты возникают из сочетания коронарного атеросклероза, артериального спазма, тромбоза,
гипертонии и гипертрофии миокарда. Атеросклероз же вызывается пролиферацией и гипертрофией
гладко-мышечных клеток артерий и накоплением липидов. Эти же гиперфункции приводят к гипертонии.
А гипертрофия сердца связана с повышенной активацией митогенетических путей, таких как PI3K/TOR.
Таким образом, именно гипертрофия, гиперплазия и гиперфункции вызывают ишемию, инфаркты миокарда и инсульты.
Блокируя гиперфункции до начала их разрушающего дейтвия, т.е. отключая движущую силу старения,
можно предотвратить возраст-зависимые болезни.
Гипермитогенная остановка клеточного цикла - главная причина клеточного старения
Согласно модели, разработанной М. Благосклонным, одновременная стимуляция митоген-активируемых путей
и ингибирование циклин-зависимых киназ неизбежно приводят к старению клетки.
Модель различает 2 типа остановки клеточного цикла.
Первый - выход в фазу покоя (G0), что достигается удалением митогенов и может вести к апоптозу.
Второй тип - гипермитогенная остановка, стимулируемая митогенами и приводящая к старению.
Концепция гипермитогенной остановки цикла определяет клеточное старение как функционально активное
и условно обратимое состояние.
В нормальных клетках митогены (факторы роста) запускают и поддерживают переход от G1 к S в клеточном цикле.
Сигналинг митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) индуцирует экспрессию циклина D1 и активирует
циклин-зависимые киназы CDK4 или CDK6, после чего клетка не нуждается в митогенах для завершения клеточного цикла.
Но пути МАРК могут также индуцировать ингибиторы циклин-зависимых киназ - CDKI,
и клетка должна выбирать из двух возможностей - пролиферация или остановка роста.
Однако независимо от этого выбора старение клетки происходит только тогда,
когда митогенные стимулы приводят к ингибированию CDK.
Таким образом, для начала процесса клеточного старения необходимо и достаточно наличие двух одновременных событий:
стимуляции митоген-активируемых путей и ингибирования CDK.
При нормальной пролиферации расположенные выше (upstream) точки рестрикции (R-point, restriction point)
митоген-активируемые пути стимулируют нисходящий (downstream) сигналинг клеточного цикла.
В отсутствие upstream митогенных сигналов нисходящие пути ингибируются,
и клетки остаются в покое (G0). Наоборот, усиленная экспрессия белков нисходящих путей (онкогенов)
может увеличивать апоптоз. Наконец, в присутствии митогенного сигналинга ингибирование клеточного цикла
(напрмер, с помощью CDKI) приводит к старению. Следовательно, в то время как индуцированный онкогенами
апоптоз связан с "усиленной" пролиферацией, старение связано с "усиленной" остановкой клеточного цикла.
Гипермитогенная остановка цикла должна сопровождаться белковым синтезом,
т.к. митогены стимулируют не только синтез DNA, но также синтез RNA и белков.
Однако остановка клеточного цикла не означает остановку роста, поэтому гипермитогенная остановка
сопровождается увеличением размеров клеток, что и наблюдается при клеточном старении.
По теории М. Благосклонного, гиперактивация митоген-стимулируемых путей, особенно пути TOR,
приводит к возникновению гипертрофического фенотипа.
Обязательным проявлением этого фенотипа является остановка клеточного цикла,
т. к. в делящейся клетке клеточный рост будет сбалансирован.
Стареющая же клетка растет, но не делится, иными словами, избыточный рост клетки,
при митогенной стимуляции, сопряженной с остановкой цикла, ведет к старению.
По Благосклонному, гипертрофия клетки - существенный маркер старения.
Рапамицин и его мишени - TOR-киназы
В 70-х годах из Streptomyces hygroscopicus был выделен метаболит,
обладающий фунгицидным действием и названный рапамицином. Позже было обнаружено,
что этот макроциклический лактон ингибирует пролиферацию клеток млекопитающих и обладает
иммуносупрессорными свойствами.
М. Холл (Michael N. Hall, Professor of Biochemistry at the Biozentrum, University of Basel, Switzerland)
с коллегами впервые показали, что рапамицин, связываясь с белком FKBP12, ингибирует активность
серин-треониновой протеинкиназы, которую они назвали "мишенью рапамицина"
(target of rapamycin, TOR, а для млекопитающих - mTOR, mammalian target of rapamycin).
TOR-киназы эукариотов относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ PIKK,
их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K),
а N-конец связывает комплекс FKBP12-рапамицин.
Многочисленные работы этих и других авторов показали,
что TOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки
mTOR-сигналинг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфический комплекс (mTORC1 или mTORC2).
Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих совместно массу (размер) клетки.
Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актинового скелета, определяя форму клетки.
Оба эти комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых:
ростовые факторы (инсулин/IGF), энергетический статус, нутриенты (аминокислоты) и стресс --
upstream-регуляторы TOR-сигнального пути. Нисходящий (downstream) сигналинг TOR включает трансляцию
(в основном, через S6K1 и 4E-BP1), биогенез рибосом, аутофагию, транскрипцию и организацию актина.
Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма,
включая биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен,
играя существенную роль адипогенезе и накоплении липидов (через S6K1),
т.е. в развитии таких метаболических нарушений, как ожирение и дибет 2-го типа (подробности в обзоре).
Ряд генов, влияющих на продолжительность жизни разных организмов, являются компонентами
TOR-сигнального пути, причем снижение активности этого пути приводит к удлинению жизни
(TSC1/2, daf-2, age-1 и др.).
Об этом же свидетельствуют данные о замедлении старения дрожжей рапамицином,
10-кратное удлинение жизни C. elegans при инактивации PI-3K.
Показано, что у долгоживущих мышей заингибирован путь mTOR.
У человека высокая чувствительность к инсулину коррелирует с долгожительством и может быть маркером
генетически сниженной активности TOR, т.к. активный сигналинг TOR через S6K приводит к инсулинорезистентности.
Известно, что TOR-киназа связана с возраст-зависимыми болезнями (рак, атеросклероз, гипертония, остеопороз,
болезни Паркинсона и Альцгеймера, дегенерация сетчатки, ожирение).
Парадоксы старения
При анализе механизмов старения многие ученые находят неразрешимые противоречия ("парадоксы старения")
(Kirkwood T., 2000). По мнению Михаила Благосклонного, в основе этих парадоксов лежит ошибочное допущение,
что старение наступает вследствие накопления случайных молекулярных повреждений.
Большинство "парадоксов" легко разрешаются с помощью TOR-центрической теории старения.
Эта теория объясняет, почему ограничение калорий в пище и ингибирование синтеза белка продлевают жизнь,
почему "ключевой" ген старения не может быть найден, почему низкий инсулин связан с хорошим здоровьем,
но низкая чувствительность к инсулину - с плохим, а старение - не болезнь, но его можно лечить, как болезнь.
Нутриенты (аминокислоты, глюкоза), инсулин, IGF-1 активируют TOR, ускоряя старение,
а ограничение калорийности - наоборот, дезактивирует TOR, замедляя старение и увеличивая продолжительность жизни.
Ингибировние рибосомальных белков, S6 киназы или eIF4G/E, снижает белковый синтез и продлевает жизнь C. elegans
. Все эти факторы являются мишенями нисходящего пути TOR.
"Инсулиновый парадокс" тоже разрешается с позиций теории Благосклонного: инсулин и IGF-1 активируют TOR.
Поэтому уменьшение IGF-1/инсулин сигналинга снижает активность TOR и замедляет старение.
Инсулинорезистентность (ингибирование инсулинового сигналинга), напротив, является проявлением гиперактивации TOR,
и вредна для здоровья так же, как и низкий уровень инсулина.
"Парадокс гормезиса" заключается в противоречии между теорией гормезиса и представлением о старении
как накоплении молекулярных повреждений. Действительно, как с этих позиций объяснить увеличение
продолжительности жизни при повторных умеренных стрессах (включающих образование активных видов кислорода, ROS)?
Благосклонный находит простой ответ на этот вопрос: показано, что умеренные стрессы ингибируют сигнальный путь TOR ,
а старение связано с продолжением программы развития, направляемой TOR-киназами.
ROS или TOR?
Согласно одной из наиболее принятых теорий старения - свободнорадикальной теории -
старение и возраст-зависимые болезни имеют разные причины: реактивные виды кислорода (ROS) вызывают старение,
и организм становится восприимчивым к болезням, приводящим к смерти.
Значит, возможно старение без болезней, "здоровое старение". Почему же наступает смерть?
М. Благосклонный предлагает следующее решение этого парадокса: согласно теории "квази-программированного" старения,
старение и болезни имеют общую причину.
Осуществляемое TOR старение не является разрушающим, это гиперфункция, которая может стать разрушающей.
Гиперактивность TOR приводит к старению, и возраст-зависимые болезни - признаки старения.
Эти болезни вызывают смерть, но они являются следствием процесса старения.
Ингибирование старения позволит продлить жизнь и отложить болезни.
Благосклонный считает, что "здоровое" старение - это просто медленное старение.
По теории Благосклонного, TOR-зависимое старение начинается раньше, чем ROS-зависимое снижение функций,
но если удастся подавить TOR-зависимую "квази-программу" старения, люди будут стареть позже
(от накопления молекулярных повреждений) и лечиться антиоксидантами.
Нарушение функций - не причина старения, а его следствие.
Ингибиторы TOR - лекарства от старения
По М. Благосклонному, все возраст-зависимые (старческие) болезни связаны с процессом старения, а также между собой.
Действительно, стареющий человек часто страдает одновременно от многих болезней: диабета, атеросклероза,
гипертонии, дегенерации сетчатки, болезни Альцгеймера, остеоартрита.
Поэтому лечение одной болезни не может радикально продлить жизнь.
Однако, если найти лекарство, отдаляющее начало многих болезней,
продолжительность жизни существенно увеличится (т. к. человеку не от чего будет умирать).
Известно, что неограниченное потребление пищи приводит к ожирению, следствием которого являются практически
все старческие болезни. Отсюда можно заключить, что ограничение калорийности пищи отдаляет все болезни старения
и может рассматриваться как средство против старения. Тем более, что неоднократно доказана способность
низкокалорийной диеты увеличивать продолжительность жизни почти у всех организмов - от дрожжей
до млекопитающих.
Лучшим биомаркером старения является сумма всех возраст-зависимых болезней, а не одна болезнь,
которая может быть проявлением многих факторов, не связанных со старением.
Старение - наибольший фактор риска для всех возрастных болезней.
М. Благосклонный считает, что сигнальный путь TOR (мишени рапамицина) является ключевым в старении клетки и организма.
Старение же, как форма видоизмененного роста клетки, может быть замедлено с помощью ингибиторов клеточного роста.
Степень (не)обратимости старения характеризуется пролиферативным потенциалом (длительностью остановки цикла,
позволяющей восстановить пролиферацию): чем глубже старение, тем ниже потенциал пролиферации.
В культуре клеток показано, что рапамицин замедляет потерю клеткой пролиферативного потенциала
(а, следовательно, и старение) в 3 раза. Важно, что рапамицин не принуждает клетку к пролиферации,
когда клеточный цикл блокирован p21, и не устраняет остановку цикла, а лишь поддерживает способность к пролиферации.
Механизм ингибирования клеточного старения рапамицином принципиально отличается от известных ранее механизмов
"обращения старения". Так, до сих пор обращение было основано на генетических манипуляциях, позволяющих клетке
"обойти", избежать остановку клеточного цикла. Такое обращение могло быть получено либо инактивацией ингибиторов
клеточного цикла (p21, p16, p53) (см.), либо усиленным развитием цикла с помощью c-myc.
Однако, как известно, активация клеточного цикла может приводить к раку, не подавляя старение.
Напротив, такие ингибиторы клеточного роста, как рапамицин, подавляют процесс старения, не заставляя клетки делиться.
Рапамицин является известным лекарством. Его дают (в высоких дозах, в сочетаниях с другими иммуносупрессорами,
многие годы) пациентам после трасплантации почки. Даже при хроническом применении побочные эффекты рапамицина
незначительны. Известно, что рапамицин защищает этих пациентов от развития опухолей.
Оказалось также, что рапамицин у таких пациентов может лечить уже скществующий рак и саркому Капози.
Темсиролимус, аналог рапамицина, недавно введен для терапии рака. Кроме того, показано, что эверолимус
(ингибитор TOR) замедляет развитие опухолей у трансгенных мышей.
Рапамицин снижает содержание холестерина в стенках артерий, а у больных коронарным атеросклерозом
предотвращает возникновение рестеноза после имплантации металлических эндопротезов .
Метформин - известный антидиабетический препарат, восстанавливающий чувствительность к инсулину у больных
диабетом II типа. Механизм его действия связан с активацией протеинкиназы AMPK,
которая, в свою очередь, ингибирует mTOR, восстанавливая чувствительность к инсулину.
Кроме того, оказалось, что метформин замедляет рост опухолевых клеток и ингибирует атеросклероз у диабетических мышей.
Суммируя эффективность метформина при диабете II типа, бесплодии, раке и атеросклерозе,
можно считать этот препарат лекарством от старения. Действительно, он продлевает жизнь грызунов .
Ресвератрол, активатор SIRT1 у млекопитающих, продлевает жизнь разных видов организмов.
Он предотвращает развитие рака, атеросклероза, нейродегенерации и инсулинорезистентности (диабета II типа),
а также косвенно ингибирует PI-3K/mTOR/S6K путь. Предполагается также связь между TOR и сиртуинами.
Возможно, что TOR (путь старения) и сиртуины (путь анти-старения) являются антагонистами.
Однако ресвератрол ингибирует mTOR сигналинг и клеточное старение при высоких, близких к токсичным,
концентрациях, так что возможность применения его для замедления старения у человека пока сомнительна.
Поэтому сейчас проходят клинические испытания новые, более селективные активаторы SIRT1,
созданные для лечения возрастных болезней, как диабет II типа.
Эти активаторы сиртуина могут у тех же пациентов отдалять сердечные болезни, рак, нейродегенерацию
и другие возраст-зависимые заболевания, а это должно продлевать жизнь, утверждая исследуемое лекарство
в качестве средства против старения.
Теория TOR-центрического "квази-программированного" старения содержит ряд новых подходов
к механизмам старения и радикального продления жизни.
Благосклонный признает, что эта "квази-программа" может быть не единственной,
но преодоление TOR-зависимого старения позволит удлинить жизнь,
а последующие открытия позволят дальше продолжить это удлинение.
Взято отсюда
|
|
|
|